ERAP1 e ERAP2 na infertilidade: podem explicar falhas de implantação?

Quando você finalmente entende o que são KIR e HLA-C, parece que a história ficou completa. Aí, num grupo, num artigo ou nos dados brutos de um teste de DNA, aparecem mais duas siglas: ERAP1 e ERAP2. E vem aquele pensamento que eu conheço bem de perto: "será que agora eu achei a causa?".

Respira fundo e vem comigo, porque esse é um daqueles assuntos em que a hipótese molecular é fascinante e a utilidade clínica ainda está muito, muito atrás dela. Eu quero te mostrar exatamente onde termina o dado científico e onde começa a especulação, para que você não transforme uma linha de um relatório de DNA numa sentença sobre o seu corpo.

É um tema pouco falado no Brasil, e talvez por isso ele venha cercado de tanta expectativa. Vamos olhar para cada camada com calma.

O que são ERAP1 e ERAP2?

ERAP1 e ERAP2 são genes que produzem enzimas chamadas aminopeptidases do retículo endoplasmático. A função delas é "aparar" pequenos pedaços de proteína (os peptídeos) antes que eles sejam apresentados na superfície das células pelas moléculas de HLA classe I. Variantes comuns nesses genes podem mudar levemente esse recorte, e é dessa observação que nasce a hipótese imunogenética. Nada disso, por si só, é uma doença.

Repara numa distinção que vai nos acompanhar o texto inteiro. Existe o gene (a receita), existe a proteína/enzima (o que a receita produz) e existe a variante genética (uma pequena diferença de letra na receita, que a gente chama de SNP). Uma variante não é um defeito automático. É, na maioria das vezes, só uma versão diferente que muita gente carrega sem nenhum problema reprodutivo.

A ideia por trás dos estudos é elegante: se ERAP1 ou ERAP2 apararem os peptídeos de um jeito um pouco diferente, o repertório de peptídeos que o HLA apresenta muda. E, como o HLA conversa com células do sistema imune, alguém levantou a pergunta: será que esse detalhe influencia o diálogo imunológico da gravidez? É uma pergunta legítima. Mas hipótese plausível e mecanismo clínico comprovado são coisas separadas, e eu não vou juntá-las aqui.

Como ERAP entra na conversa de KIR e HLA-C?

ERAP entra porque participa do processamento dos peptídeos que o HLA classe I apresenta, e o HLA-C está bem no centro do diálogo imunológico da implantação. O trofoblasto extraviloso (a parte do embrião que invade o útero) expressa HLA-C, que interage com receptores KIR das células uNK maternas na decídua. Como ERAP influencia o que o HLA "mostra", ele acaba estudado junto desse eixo.

Se essa parte de KIR, HLA-C1/C2, uNK e trofoblasto ainda parece nebulosa para você, eu explico tudo com calma no post sobre KIR AA e HLA-C2. Aqui eu vou resumir só o essencial, para não repetir o que já está lá.

Uma coisa importante: as células uNK da decídua não são "assassinas de embrião". Elas são células fisiológicas, diferentes das NK do sangue, e têm papel na construção saudável das artérias que vão nutrir a placenta. Eu insisto nisso porque o vocabulário de "rejeição do embrião" e "incompatibilidade do casal" circula como se fossem diagnósticos fechados, e não são. São modelos de pesquisa, e é assim que a gente precisa tratá-los.

O que os estudos de falha de implantação realmente encontraram?

Alguns estudos observacionais encontraram associações entre variantes de ERAP1 e falha recorrente de implantação, especialmente em mulheres HLA-C2 positivas. São associações, não prova de causa, e vêm de um número pequeno de trabalhos de uma mesma linha de pesquisa. Isso não invalida os achados, mas coloca cada um deles na prateleira certa: sinal interessante que ainda precisa ser confirmado por grupos independentes.

Vamos aos números, porque eles ajudam a manter o pé no chão. Num estudo polonês de 2021 com 881 mulheres (496 ligadas à FIV e 385 controles férteis), as variantes ERAP1 rs26653 e rs26618 apareceram associadas a RIF em subgrupos HLA-C2 positivos. O mesmo trabalho mediu ERAP1 e ERAP2 no plasma e explorou um limiar de ERAP2 em torno de 2,9 ng/mL. Aqui eu preciso ser bem clara: esse número foi exploratório. Uma revisão sistemática de 2026 resumiu o desempenho da ERAP2 plasmática com uma AUC de cerca de 0,64 e alto risco de viés. Isso está longe de ser um "valor de referência" que você deva procurar no seu exame.

Em 2022, o mesmo grupo publicou um estudo com 491 casais de FIV e 322 casais férteis, encontrando associações que envolviam ERAP1 materno (rs27044, rs30187) combinado ao HLA-C do parceiro. É um dado curioso e coerente com a hipótese, mas continua sendo a mesma linha de pesquisa, na mesma região, sem replicação externa robusta em populações diferentes.

E tem os detalhes técnicos que costumam sumir da conversa: muitas comparações estatísticas ao mesmo tempo (o que aumenta a chance de achados ocasionais), subgrupos pequenos, definições heterogêneas de RIF entre os estudos, diferenças de ancestralidade e controle insuficiente de ploidia. No estudo de 2021, inclusive, as pacientes de FIV usavam corticoide, e os próprios autores discutem que isso pode interferir na secreção de ERAP1. Ou seja, uma variável que confunde a leitura.

E no aborto de repetição, ERAP muda algo?

Existe também um estudo em aborto espontâneo recorrente, não só em falha de implantação. Num trabalho polonês de 2019 com 285 mulheres com abortos recorrentes e 319 controles férteis, a variante ERAP1 rs30187 em genótipo TT apareceu associada à perda, com sinal mais forte em certos contextos de KIR e HLA-C2. De novo: associação observacional, mesma grande linha de imunogenética, sem base para virar rotina clínica.

Aqui mora uma armadilha comum. Falha recorrente de implantação (RIF) e aborto de repetição (RPL, ou RSA) são desfechos diferentes, com biologias que se sobrepõem só em parte. Um achado em um não se transfere automaticamente para o outro. Então, se você viu ERAP citado num artigo sobre aborto e assumiu que vale igual para as suas transferências negativas, essa ponte não está construída pela ciência ainda.

Afinal, ERAP1 e ERAP2 causam falha de implantação?

Não está demonstrado. O que existe é plausibilidade de mecanismo somada a algumas associações observacionais. Variantes comuns de ERAP não são doença monogênica: elas não determinam sozinhas o destino de uma transferência, e pessoas perfeitamente férteis carregam exatamente os mesmos alelos. Por isso não dá para pegar ERAP, somar com KIR e HLA-C e calcular uma "chance individual" de dar certo.

Eu sei que essa não é a resposta que a gente quer depois de tanto procurar. Quando um resultado aparece depois de meses ou anos de tentativa, é humano querer que ele finalmente explique tudo. Mas os estudos mostram que essas variantes estão associadas a piores prognósticos em alguns recortes, e é importante lembrar que associação não é o mesmo que causa direta, e que cada caso precisa ser analisado de forma individual, com o seu médico, olhando o quadro inteiro.

Como interpretar um laudo com ERAP1 ou ERAP2?

Não existe "ERAP positivo" ou "ERAP negativo". O que existe é um SNP (uma posição específica no DNA), identificado por um código chamado rsID, e o seu genótipo naquela posição (qual par de letras você carrega). Interpretar isso não é dizer "deu alterado": é perguntar qual variante foi testada, em qual população ela foi estudada e se aquilo tem alguma validação independente.

Vale separar duas coisas que vivem confundidas. Uma é a genotipagem, que lê a letra do seu DNA num ponto (por exemplo, rs30187). Outra é a dosagem plasmática de ERAP2, que mede a quantidade da proteína no sangue. São informações diferentes, medidas de formas diferentes, e nenhuma delas, sozinha, é um diagnóstico.

Guarde estas perguntas para quando tiver um laudo na mão: qual variante exatamente foi analisada? Em qual população o estudo dela foi feito? Houve confirmação por outro grupo? O laboratório está mostrando o seu genótipo cru ou já está atribuindo um "significado clínico" que a evidência não sustenta? E o mais importante: carregar uma variante não é ter um diagnóstico, e não carregá-la também não exclui RIF.

Vale a pena testar ERAP1 e ERAP2?

Hoje, ERAP não faz parte de nenhuma investigação de falha de implantação com validação clínica. Não há evidência de que testar essas variantes e mudar a conduta pelo resultado aumente a chance de bebê no colo. A pergunta que resolve tudo é simples: conhecer esse resultado mudaria alguma conduta que já se mostrou capaz de melhorar o desfecho? Se a resposta é não, o exame vira informação sem destino.

Olhando as diretrizes, o eixo próximo (KIR/HLA-C) já não é recomendado na rotina. A ESHRE, em suas recomendações de 2023 sobre falha recorrente de implantação, não recomenda avaliar compatibilidade de HLA-C em RIF. A SBRH, também em 2023, não recomenda KIR/HLA para uso clínico de rotina. Sobre ERAP nominalmente, a formulação segura é esta: ele não integra a avaliação rotineira estabelecida e não existe recomendação que valide o seu uso clínico de rotina. Não vou colocar palavras na boca de nenhuma sociedade dizendo que "proibiram ERAP", porque não é assim que funciona.

Tem ainda o lado prático que ninguém gosta de falar: custo, e a tal da cascata diagnóstica. Um exame experimental costuma puxar outro, e aí uma variante sem utilidade validada pode acabar justificando tratamentos off-label, caros e com riscos, guiados por um marcador que ainda está no terreno da pesquisa. Esse é o cenário que eu queria muito te ajudar a evitar.

Já tenho KIR AA e HLA-C2. ERAP confirma que essa foi a causa?

Não. ERAP não "confirma" que a relação entre KIR AA e HLA-C2 causou as suas falhas. São marcadores estudados no mesmo eixo, mas empilhar um em cima do outro não transforma associação em prova, nem soma "porcentagens de risco" para chegar num número seu. Não existe essa conta.

E, por consequência, nada nesses resultados justifica selecionar ou descartar embriões, trocar gametas ou mudar de doador com base em KIR, HLA ou ERAP. Isso não tem respaldo de evidência robusta de melhora de nascido vivo, tem implicações éticas sérias e custo. Se alguém te propuser algo assim ancorado nesses marcadores, é hora de pedir para ver a evidência.

E quando a falha é de embrião euploide?

Uma transferência de embrião euploide que não vinga assusta, porque parece tirar a "explicação embrionária" da mesa. E de fato a euploidia reduz uma causa embrionária importante. Mas reduzir uma causa não é o mesmo que provar outra: falha de euploide não demonstra que o problema é imunológico, e ERAP não está validado para explicar individualmente por que um embrião euploide específico não implantou.

Então, se você chegou aqui depois de uma transferência de euploide negativa, eu entendo a vontade de que ERAP feche a conta. Só que essa conclusão precisaria de uma evidência que ainda não existe. É frustrante, eu sei, mas é mais honesto com o seu tempo e com o seu bolso do que uma resposta bonita e errada.

Genera, 23andMe e outros testes de DNA conseguem identificar ERAP1 e ERAP2?

Podem, em parte, dependendo do chip. Testes de ancestralidade como Genera, 23andMe, AncestryDNA, MyHeritage e Living DNA usam SNP array, que lê centenas de milhares de posições específicas do DNA. Isso não é sequenciamento do genoma inteiro. Um SNP de ERAP só aparece nos seus dados brutos se aquela versão do chip tiver genotipado exatamente aquela posição. Encontrar um marcador não significa que "o gene inteiro foi testado".

Na prática, esses serviços entregam um arquivo de dados brutos (o raw data), geralmente um CSV ou TXT com o rsID e o seu genótipo em cada posição. O Genera informa atualmente algo em torno de 550 a 650 mil SNPs analisados e permite baixar esse arquivo. O 23andMe também oferece o raw genetic data e é explícito em dizer que ele é informacional, educacional e para pesquisa, não diagnóstico, e que só um subconjunto dos marcadores foi validado individualmente. AncestryDNA e MyHeritage também liberam o download; o Living DNA disponibiliza o arquivo bruto ao usuário.

Se você quiser dar uma olhada por curiosidade, os rsIDs que aparecem nos estudos são estes: para ERAP1, rs26653, rs26618, rs27044, rs30187 e rs2287987; para ERAP2, rs2248374. Você pode procurá-los no seu arquivo. Mas atenção a um ponto que muita gente inverte: se um rsID não está no arquivo, isso significa ausência de dado naquele arquivo, e não que você não tem aquela variante no seu corpo. São coisas completamente diferentes.

Também não dá para "inferir" o genótipo por um SNP vizinho nem presumir imputação. A cobertura muda conforme a empresa, o país, a época e a versão do chip, então eu não vou afirmar para você que "o Genera testa ERAP1" ou "o 23andMe testa ERAP2" de forma genérica, porque isso depende do que aquele chip específico incluiu. Nenhuma dessas empresas está aqui como fonte científica de infertilidade; elas servem só para entender como o produto funciona.

Repara nesta sequência, porque ela é o coração da confusão que eu quero desfazer: o raw data contém um SNP → daí sabemos o seu genótipo → daí existe uma associação em estudo → daí existiria uma utilidade clínica → daí existiria um tratamento que melhora nascido vivo. Cada seta dessa é um salto que precisa ser provado. Uma etapa não puxa a seguinte de graça. E, no caso de ERAP, a gente trava lá na terceira seta.

Uma nota rápida, mas importante: DNA bruto é informação genética sensível. Compartilhar esse arquivo com terceiros, empresas de "interpretação" ou grupos pede cautela. E, se algum dia surgir um achado com relevância clínica real, ele precisa de confirmação em laboratório apropriado antes de embasar qualquer decisão médica. Raw data de consumidor não é laudo.

Esses testes de DNA substituem o exame de KIR ou HLA-C?

Não. Um SNP array comercial não é automaticamente equivalente à genotipagem clínica específica de KIR e HLA-C. A região do KIR é geneticamente complexa, e você não infere um "KIR AA" a partir de um arquivo de teste de ancestralidade sem um método validado para isso. O HLA também exige tipagem apropriada quando existe indicação clínica de verdade.

Então, se a ideia era usar o raw data do Genera ou do 23andMe como atalho para descobrir o seu perfil KIR/HLA-C, esse atalho não existe com segurança. Para entender melhor por que esse eixo é tão específico, vale reler como KIR e HLA-C entram na implantação.

ERAP tem precisão diagnóstica para RIF?

Não estabelecida. A sensibilidade e a especificidade da genotipagem de ERAP para diagnosticar falha recorrente de implantação não foram validadas, e valores preditivos (VPP/VPN) não estão definidos. Sem um padrão-ouro de "ERAP causa RIF", nem faz sentido falar em falso positivo ou falso negativo. A revisão sistemática de 2026 sobre biomarcadores em fluidos para RIF concluiu que a evidência é insuficiente para uso de rotina, e que a ERAP2 plasmática teve desempenho modesto e alto risco de viés.

Some a isso o fato de que a maior parte desses dados vem de coortes polonesas e europeias. A gente não pode simplesmente transportar esses achados para a população brasileira, que é miscigenada e tem frequências genéticas próprias. Frequências de ERAP, HLA e KIR variam bastante entre populações, e isso muda a interpretação.

As limitações que ninguém coloca no laudo

De forma resumida: são estudos observacionais, que não provam causalidade; há pouca replicação externa independente; as frequências das variantes mudam entre populações; muitos subgrupos e comparações aumentam a chance de achados ao acaso; e sangue periférico não representa automaticamente o ambiente da decídua, que é onde a coisa acontece. Nenhum desses pontos aparece impresso ao lado do seu genótipo.

Tem ainda a questão do corticoide no estudo de 2021 (um confundidor real, não um "tratamento de ERAP"), o controle insuficiente de ploidia em parte da literatura e os achados que perderam força depois de correções estatísticas. Eu não vou esconder isso de você para deixar a história mais bonita. A ciência honesta guarda tanto o sinal quanto as suas fragilidades.

O que levar ao seu médico

Antes de topar qualquer teste ou tratamento guiado por ERAP, KIR ou HLA-C, vá para a consulta com perguntas objetivas. Elas colocam a decisão no lugar certo: você quer conduta que melhore o desfecho, não só um nome para o que aconteceu.

• Esse teste mudaria alguma conduta com evidência de benefício?

• A variante foi validada por outro grupo, em outra população?

• Esse achado prevê chance de bebê no colo ou é só uma associação?

• Alguma diretriz recomenda esse teste?

• O tratamento proposto foi estudado especificamente para esse marcador?

• O resultado é de laboratório clínico ou é só raw data de consumidor?

• Quais causas mais estabelecidas de RIF ou de perda já foram avaliadas em mim?

E, enquanto essa conversa amadurece, invista no que já tem respaldo. Uma boa investigação de falha de implantação olha para a definição correta de RIF, para os fatores embrionários e a ploidia, para o útero e a cavidade, para a técnica de transferência e para fatores clínicos com melhor evidência. Excluir outras causas não prova que a causa é imunológica. Se você usa o método sintotermal, continue registrando sua temperatura basal, seu muco cervical e sua DC: esses dados organizados chegam prontos e úteis para o seu médico, e valem muito mais numa consulta do que um relatório de SNPs sem contexto.

Perguntas frequentes

ERAP1 e ERAP2 causam infertilidade?

Não está demonstrado. Existem associações observacionais e plausibilidade de mecanismo, mas ERAP1 e ERAP2 são variantes comuns, não doença, e pessoas férteis carregam os mesmos alelos.

Vale a pena testar ERAP1 e ERAP2 na falha recorrente de implantação?

Hoje não. ERAP não integra a investigação validada de RIF, e não há evidência de que testar e mudar conduta pelo resultado aumente a chance de bebê no colo.

O Genera testa ERAP1 e ERAP2?

Depende da versão do chip. Um SNP de ERAP pode aparecer no raw data do Genera se aquela posição tiver sido genotipada, mas isso não é o gene inteiro nem um exame diagnóstico.

O 23andMe mostra ERAP2 nos dados brutos?

Pode mostrar SNPs de ERAP no raw genetic data, mas o próprio 23andMe diz que esses dados são informacionais e de pesquisa, não diagnóstico, e que só parte dos marcadores foi validada.

Já tenho KIR AA e HLA-C2. ERAP muda meu prognóstico?

Não de forma comprovada. ERAP não confirma que KIR AA e HLA-C2 causaram suas falhas, e não se somam marcadores para calcular um risco individual seu.

Se um rsID de ERAP não aparece no meu arquivo, significa que não tenho a variante?

Não. Ausência de um rsID no raw data significa apenas que aquela posição não foi genotipada naquele chip, não que a variante não existe em você.

ERAP2 no sangue tem valor de referência?

Não. O limiar de cerca de 2,9 ng/mL foi exploratório em estudo, com desempenho modesto (AUC ~0,64) e alto risco de viés. Não é um valor clínico validado.

ERAP explica a falha de um embrião euploide?

Não individualmente. A euploidia reduz uma causa embrionária, mas falha de euploide não prova causa imunológica, e ERAP não está validado para explicar essas falhas caso a caso.

Um teste de DNA de ancestralidade substitui o exame de KIR ou HLA-C?

Não. SNP array comercial não equivale à genotipagem clínica de KIR/HLA-C, que exigem métodos específicos quando há indicação clínica de verdade.

Se você chegou até aqui carregando um relatório cheio de siglas e uma pergunta enorme no peito, espero ter te ajudado a colocar cada peça no lugar certo. ERAP1 e ERAP2 são um capítulo genuinamente interessante da imunologia da implantação, e eu adoro que a ciência esteja explorando isso. Mas curiosidade científica e resposta clínica são estações diferentes da mesma viagem, e a gente ainda não chegou na segunda. Enquanto isso, o que você pode fazer de mais valioso é levar boas perguntas ao seu médico e cuidar do que já tem evidência. Você merece respostas que tragam clareza, nunca culpa.

Fontes científicas consultadas

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3. ESHRE Add-ons Working Group; Lundin K, Bentzen JG, Bozdag G, et al. "Good practice recommendations on add-ons in reproductive medicine." Human Reproduction. 2023;38(11):2062-2104. DOI: 10.1093/humrep/dead184. PMID: 37747409.

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5. Moradi M, Santos LL, Zhou W, Menkhorst E, Dimitriadis E. "Clinical potential of fluid-based biomarkers for recurrent implantation failure: a systematic review." Front Endocrinol. 2026;17:1854111. DOI: 10.3389/fendo.2026.1854111.

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10. Genera. "Os dados brutos são disponibilizados? Qual é o formato do arquivo?" https://www.genera.com.br/ajuda/os-dados-brutos-sao-disponibilizados-qual-e-o-formato-do-arquivo/.

11. Genera. "Qual é a quantidade de SNPs analisados." https://www.genera.com.br/ajuda/qual-e-a-quantidade-de-snps-analisados/.

12. 23andMe Customer Care. "What Is 23andMe Raw Data?" e "Accessing Your Raw Genetic Data." https://customercare.23andme.com/.

13. AncestryDNA Support. "Downloading DNA Data." https://support.ancestry.com/.

14. MyHeritage Help. "How do I download my raw DNA data file from MyHeritage?" https://www.myheritage.com/help/en/articles/12851869-how-do-i-download-my-raw-dna-data-file-from-myheritage.

15. Living DNA Support Center. https://support.livingdna.com/.